Il genoma umano

In breve

Nell’aprile del 2003 un consorzio pubblico internazionale annunciò il completamento della sequenza del genoma umano, chiudendo tredici anni di lavoro avviati nel 1990. Il progetto, guidato dal National Institutes of Health statunitense sotto la direzione di Francis Collins e affiancato da centri in Regno Unito, Giappone, Francia, Germania e Cina, si trovò negli ultimi anni in competizione con l’iniziativa privata di Craig Venter e della sua Celera Genomics. Dalla mappa completa del genoma sono nate la medicina genomica, un’intera industria biotecnologica e questioni etiche tuttora aperte su privacy genetica, discriminazione e proprietà dell’informazione biologica.

Contesto

Alla fine degli anni Ottanta la biologia molecolare disponeva già degli strumenti concettuali per pensare a un progetto del genere: la struttura a doppia elica del DNA era nota dal 1953, e negli anni Settanta e Ottanta erano state messe a punto le tecniche di sequenziamento — quella di Frederick Sanger, in particolare — che rendevano possibile leggere, lettera per lettera, la sequenza delle basi che compongono il materiale genetico. Mancava però la scala: il genoma umano conta circa tre miliardi di paia di basi, un ordine di grandezza che nessun laboratorio singolo poteva affrontare con la strumentazione dell’epoca.

Fu in quel contesto che si formò l’idea di un progetto pubblico internazionale. Negli Stati Uniti il Department of Energy e i National Institutes of Health avviarono le prime discussioni a metà degli anni Ottanta, spinte anche dall’interesse per gli effetti mutageni delle radiazioni; l’idea trovò sostenitori come James Watson, che divenne il primo direttore del progetto genoma ai NIH, e in seguito Francis Collins, che gli succedette nel 1993. Il progetto fu concepito fin dall’inizio come un consorzio internazionale: oltre agli Stati Uniti, parteciparono il Regno Unito — con il Sanger Centre di Hinxton, vicino Cambridge, finanziato dal Wellcome Trust — e centri in Giappone, Francia, Germania e Cina. Contestualmente si sviluppava, soprattutto negli Stati Uniti, un’industria privata della genomica che vedeva nella sequenza un bene commerciabile, brevettabile e vendibile alle case farmaceutiche: fu in questo terreno che nacque, nel 1998, Celera Genomics, fondata da Craig Venter, già ricercatore ai NIH e pioniere di una tecnica di sequenziamento più rapida, lo shotgun sequencing su scala genomica.

Svolgimento

Il progetto pubblico, noto come Human Genome Project, fu formalmente avviato nel 1990 con un orizzonte di quindici anni e un finanziamento stimato in tre miliardi di dollari. Nella prima metà degli anni Novanta il lavoro si concentrò sulla costruzione di mappe genetiche e fisiche del genoma, propedeutiche al sequenziamento vero e proprio, che partì su larga scala solo dopo il 1996, quando i centri del consorzio — negli Stati Uniti concentrati soprattutto a Bethesda, Maryland, dove hanno sede i National Institutes of Health — adottarono un metodo di sequenziamento “clone by clone”, più lento ma ritenuto più affidabile del metodo shotgun.

Nel maggio 1998 Craig Venter annunciò la fondazione di Celera Genomics, con sede a Rockville, Maryland, e la promessa di sequenziare l’intero genoma umano in tre anni, a una frazione del costo del progetto pubblico, usando il whole-genome shotgun sequencing. La sfida costrinse il consorzio pubblico ad accelerare drasticamente i tempi: il piano fu rivisto per produrre una bozza già nel 2000 e la sequenza completa nel 2003, anziché nel 2005 come originariamente previsto.

La competizione, seguita con grande attenzione dalla stampa internazionale, si intrecciò a dispute sulla brevettabilità dei geni e sull’accesso ai dati: il consorzio pubblico pubblicava le proprie sequenze quotidianamente in banche dati aperte (i cosiddetti “principi di Bermuda”, concordati nel 1996), mentre Celera intendeva vendere l’accesso privilegiato ai propri dati alle aziende farmaceutiche pur pubblicando i risultati scientifici. La tensione fu in parte ricomposta grazie alla mediazione politica: il 26 giugno 2000 il presidente statunitense Bill Clinton e il primo ministro britannico Tony Blair presenziarono, in collegamento, all’annuncio congiunto di una bozza sostanzialmente completa del genoma, presentata sia dal consorzio pubblico sia da Celera Genomics come un traguardo condiviso, in una cerimonia alla Casa Bianca a cui parteciparono Francis Collins e Craig Venter fianco a fianco.

I risultati scientifici della bozza furono pubblicati nel febbraio 2001, in un caso raro di pubblicazione parallela su due riviste concorrenti: il consorzio pubblico su Nature (15 febbraio 2001) e Celera Genomics su Science (16 febbraio 2001). Entrambi gli articoli stimavano il numero di geni codificanti proteine in una cifra assai più bassa delle attese precedenti — tra ventimila e venticinquemila, contro stime che in passato avevano superato le centomila unità.

Il lavoro di rifinitura proseguì per altri due anni, colmando le lacune e correggendo gli errori della bozza. Il 14 aprile 2003, in coincidenza simbolica con il cinquantesimo anniversario della scoperta della doppia elica, il consorzio internazionale annunciò il completamento della sequenza, con una copertura superiore al novantanove per cento dell’eucromatina del genoma e un tasso di errore stimato inferiore a una base su diecimila. Celera Genomics, nel frattempo, aveva progressivamente ridotto il proprio impegno diretto sul sequenziamento umano, riorientandosi verso altri mercati.

Conseguenze

Nell’immediato la disponibilità di una sequenza di riferimento trasformò radicalmente la genetica medica: identificare il gene responsabile di una malattia ereditaria, che negli anni Ottanta poteva richiedere anni di lavoro, divenne una questione di giorni o settimane di analisi bioinformatica. Nacquero o si consolidarono in rapida successione la genomica comparata, che confronta il genoma umano con quello di altre specie, e la farmacogenomica, che studia come le variazioni genetiche individuali influenzino la risposta ai farmaci.

Sul piano industriale il progetto alimentò una crescita rapidissima delle biotecnologie: il costo del sequenziamento di un genoma umano, che nel 2003 si aggirava sull’ordine delle centinaia di milioni di dollari se si conta l’intero progetto, scese nel giro di un decennio e mezzo a poche migliaia di dollari grazie alle tecnologie di sequenziamento di nuova generazione, rendendo possibile il sequenziamento clinico di routine.

Sul piano di lungo periodo il progetto pose le basi della medicina di precisione, in cui diagnosi e terapie tengono conto del profilo genetico individuale, e di iniziative successive come il progetto ENCODE, dedicato a mappare le regioni funzionali del genoma oltre ai geni codificanti. Sollevò al tempo stesso questioni etiche che restano irrisolte: la privacy dei dati genetici, il rischio di discriminazione genetica da parte di datori di lavoro o assicurazioni, la brevettabilità dei geni umani — una questione che negli Stati Uniti fu affrontata dalla Corte Suprema solo nel 2013, con la sentenza che dichiarò non brevettabile il DNA naturale isolato — e il rapporto fra ricerca pubblica aperta e interessi commerciali privati, un tema che la vicenda Celera aveva portato bruscamente alla ribalta.

Nel frattempo altrove

• 1991La fine dell'URSS — Europa
• 2000Nollywood e le industrie culturali del Sud — Africa
• 2001La Cina nel WTO — Asia orientale
• 2004Lo tsunami dell'Oceano Indiano — Asia orientale
• 2011Le primavere arabe — Medio Oriente
• 2015Le isole e il livello del mare — Oceania
• 2023L'India più popolosa — Asia meridionale

Come lo sappiamo

La ricostruzione si basa in primo luogo sulle pubblicazioni scientifiche originali: l’articolo del consorzio pubblico su Nature nel febbraio 2001 e quello di Celera Genomics su Science nello stesso mese, oltre agli aggiornamenti pubblicati nel 2003-2004 che descrivono la sequenza finita. Restano inoltre gli archivi pubblici delle sequenze depositate quotidianamente in GenBank e nelle banche dati collegate, che permettono di ricostruire il ritmo effettivo del lavoro, e i comunicati e le trascrizioni delle conferenze stampa del 2000 e del 2003, conservati dal National Human Genome Research Institute statunitense.

Per la ricostruzione della competizione fra il consorzio pubblico e Celera Genomics, oltre alle fonti istituzionali, sono utili le ricostruzioni giornalistiche pubblicate a ridosso degli eventi, che raccolsero interviste dirette ai protagonisti — Francis Collins, Craig Venter, James Watson — quando i ricordi erano ancora freschi mentre le tensioni politiche e commerciali erano ancora vive.

Resta dibattuto quanto la definizione di “completamento” del 2003 fosse essa stessa in parte convenzionale: la sequenza pubblicata copriva l’eucromatina, cioè la parte del genoma con struttura più regolare, mentre alcune regioni eterocromatiche e ripetitive rimasero non sequenziate fino a progetti successivi — la sequenza davvero “gapless” fu annunciata solo nel 2022 dal consorzio Telomere-to-Telomere. È inoltre oggetto di discussione storiografica quanto la competizione con Celera abbia effettivamente accelerato il progetto pubblico rispetto a quanto sarebbe comunque accaduto per il progredire delle tecnologie di sequenziamento, e quanto le due narrazioni pubbliche del 2000 — quella di una “gara” e quella di uno “sforzo congiunto” — riflettessero piuttosto esigenze di comunicazione politica.

Approfondimenti

• International Human Genome Sequencing Consortium, “Initial sequencing and analysis of the human genome”, Nature, 2001.
• J. Craig Venter et al., “The Sequence of the Human Genome”, Science, 2001.
• Kevin Davies, “Cracking the Genome: Inside the Race to Unlock Human DNA”, Free Press, 2001.
• James Shreeve, “The Genome War: How Craig Venter Tried to Capture the Code of Life and Save the World”, Alfred A. Knopf, 2004.
• James D. Watson e Andrew Berry, “DNA: The Secret of Life”, Alfred A. Knopf, 2003.